但是，前凉与西域的广泛交通，商贸往来，客观上也促进西域南北两道诸国经济的发展。西域一些大国，如龟兹、鄯善等国，有钱了，有实力了，腰节骨硬了，就皆开始傲视张骏，不服从前凉的统治，开始拒绝向前凉朝贡。但多年来，张骏一直受东面后赵牵制，腾不出精力西顾。自攻打高昌后，七八年没顾上西域，客观上，他慰问安抚西域的次数也少了，致使西域的问题越累越多。
　　到前凉建兴廿三年（335年）乙未春，西域龟兹、鄯善等国不服前凉统治的情绪终于公开化，严重影响了西域其它国家称藩前凉、进贡前凉的心情。这种势头，必须打压，再不能让之抬头了。否则，他十年前西征高昌的成果，就会付之东流，西域仍会回到过去名义有戊己校尉、西域长史，但实际管理不了的窘境。
　　前凉建兴廿三年（335年）十二月，张骏终于腾出手来，决定征伐西域。
　　张骏派遣大将杨宣率军西征，讨伐龟兹、鄯善两国。
　　龟兹国和鄯善国，皆是西域七雄。龟兹国(今新疆库车县)位于天山南麓，塔里木盆地之中，是西域北道大国之一。龟兹不但盛产煤、铜、铁、铅、锌等矿，冶铁业为西域诸国之冠，据称可供36国之用。不但美女如云，佛教兴盛，音乐艺术还很发达。龟兹国以库车绿洲为中心，最盛时北枕天山，南临大漠，东与焉耆为邻，西与疏勒相连，相当于今新疆库车、轮台、沙雅、拜城、新和、阿克苏六市县境，号称东西千余里，南北六百里。人口在西汉时就达八万多，是西域诸国中人口最多的国家之一。汉朝时，攻打西域，就首打龟兹，有“若得龟兹，则西域未服者百分之一耳”之说。鄯善国，即古楼兰国，汉昭帝元凤年间向汉朝俯首称臣后，改名为鄯善国，也就是向汉朝亲善的意思。东汉以后，鄯善国又并吞了婼羌、小宛、精绝、且末等国，成为“西域七雄之一。这两个国家，在汉朝强盛的时候，归顺汉朝，在中原大乱，汉军无力西顾时，又赶走中原人，割据自立。到张骏时，两国又闹独立，不向前凉称臣，自然优先招打。
　　杨宣率兵西出玉门关，横越流沙，讨伐龟兹。龟兹王室姓白，也称帛。大将杨宣兵临城下时，龟兹王倚城，坚守城池，进行抵抗，最终被杨宣攻克。龟兹王只得率举国臣民，向前凉投降称臣。西域诸国大震。龟兹，作为西域最大的国家，都败了，向前凉称藩称臣了，其它西域国家，沟子自然怂了。
　　到公元336年春，鄯善王和焉耆王见大势己去，独立的日子过不成了，还未等杨宣的凉州军兵临城下，就先后主动出城，迎候半道，归降前凉。此后，龟兹、焉耆、鄯善、车师前部、于阒等西域大国纷纷降服，遣使朝贡于前凉张骏，并再次确立了宗蕃关系。
　　杨植率领大军，胜利地返回了凉州姑臧。
　　鄯善国是盛产西域美女的国家，鄯善王元孟为示好张骏，特意贡献了鄯善美女，号称“美人”，大眼睛，棱鼻梁，红嘴唇，高颜值，身材高俊，皮肤润白，端的好看。张骏甚为高兴，当前凉第一美人对待，专门在姑臧西苑修建了“宾遐观”，让美人们居住。自此，张骏多了一个爱好与雅性，稍一有闲，就到宾遐观与美人们一起游玩，赏月，品酒，赋诗，让美人们给他跳西域舞蹈。焉耆前部、于阗国也不落后。这两个国家美人不出彩，但地方特产特别丰富，焉耆前部、于阗王就都派使者每年贡献地方特产。
　　总之，这次西征后，又使西域诸国安稳了八九年。西域诸国每年都拿本国最为出彩，最具特色的物产贡献前凉。凉州与西域的商贸往来不绝。张骏还在河中得到一块玉玺，上面有“执万国，建无极”的字样。管它是天降的祥瑞，还是有人刻意谋之的宝物，都是前凉欣欣向荣的象征。